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真空冷冻干燥技术在粉针剂药品生产中的应用

 更新时间:2023-05-08 点击量:799

冻干粉针剂是药品研发中的一种应用较多的类型。冻干粉针剂的制备需要在低温下展开,非常适用于很多热敏性物质,微生物、蛋白质等在冻干制备过程中生物活性不会被改变,正是因为这些特点,近年来冻干粉针剂在临床上有着非常广泛的应用,并具有非常广阔的发展前景。同时,冻干粉针剂在生产过程中对于冻干工艺有着十分严格的要求,所以,必须要提高其质量技术应用规范性和有效性,使冻干粉针剂生产质量得到保证。

冻干粉针剂定义

冻干粉针剂是指通过真空冷冻干燥技术对无菌药品溶液迅速降温处理,并放置于真空加热状态,通过液体的升华特性将其中的水分去除,生产出冻结状态下的无菌粉注射剂。目前,该技术在临床中应用广泛。


冻干粉针剂特点

与常见粉剂以及水剂相比,冻干粉剂有着非常好的稳定性,含水量低可以控制在0.01%以下,不会被水解。在进行冻干粉针剂的生产时需要严格按照GMP规范中的无菌要求进行,避免被污染。冻干粉针药品在实际应用中往往会较为均匀地分布在冻干冰架内,从结构角度而言会在一定程度上增大药物表面积,起效速度快于一般的粉针,生物利用度有显著提高。另外,冻干粉针剂的科技含量相对较高,能够通过一定的技术手段使药物形成脂质体或者微囊化,作用于人体时迅速达到靶器官,还能够起到控制释放效果。生产过程中还可以结合实际需求对药物生产工艺以及冻干载体进行适当的调整,保证两种药物能够在特殊条件下复合,并发挥协同作用,达到提高药物治疗效果的作用

冻干粉针剂类药品通常按照报批的生产工艺生产,根据报批处方配制后形成无菌药液,按规格进行分装/灌装,之后放入真空冷冻干燥设备进行冻干。冻干工艺大致可以分为以下几个过程,分别为:预冻阶段、一次升华阶段、二次升华阶段及后处理阶段。

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预冻阶段,预冻主要是对药品进行定型,为之后的真空升华提供方便。需要冷冻干燥处理的药物,首先按照报批工艺标准要求制作为液体,之后在确定冻型时,做好物质含量的控制,理想的含量是10%-15%,增大药品溶液表面积或者降低药品溶液厚度都能够更好的发挥升华作用。在药品预冻方面一般以冻干箱内预冻方式为主,将药品直接放置在样品舱,冻干机开始制冷。预冻工艺需要快速冷冻,如果冷冻速度过慢,冷冻过程中容易有较大冰晶出现,甚至会导致细胞死亡。另外,在实际冷冻时,晶体大小对药品干燥速度以及溶解速度同样有着一定的影响,冷冻时冰晶控制越小,干燥之后越能够将药品的结构反应出来。

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一次升华阶段,属于干燥的第一阶段,这一阶段升华温度与药品的共熔点较为接近,如果药品温度与共熔点相比低出太多,那么升华的速度会受到非常大影响,最终延长干燥时间。

在冷冻干燥过程中还需要做好冻干箱内压强(真空度)的控制,确保冻干箱内的压强处于合适的范围,压强过高或过低均不利于干燥。

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二次升华阶段,属于干燥的第二阶段,该阶段是药品中冰升华之后药品内部还会残留少量水分,可以采用迅速加温至最高允许温度方式,这样能够将残余的少量水分有效去除,使解吸干燥时间得到明显减少。

为了减少干燥时间,迅速升温,还可以适当的改动板层传热,一般以控制箱内压强方式为主,产品达到预设温度后,先恢复真空,最大限度减少产品内残余水分。产品在生产过程中如果温度达到上限,且上限温度持续时间超过2h,那么就能够结束冻干,闭合冷凝器以及冻干箱阀门。如果此时冻干箱内压强有明显升高,那么需要提高重视,分析压强升高的原因。

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后处理阶段,在完成药品的冻干之后,对冻干箱进行掺气(释放真空,掺入无菌干燥的空气)、全压塞操作(如冻干品为西林瓶加半压塞物料时),之后出箱保存或进入下一工序。部分药品可能会与控制中的物质发生反应,药品性能改变,针对这部分药品可以采取掺入氮气替代空气的方式。

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