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真空冷冻干燥技术在中药冻干制剂中的应用

 更新时间:2024-05-07 点击量:192

随着中药现代化技术的发展,真空冷冻干燥不仅应用于多肽蛋白质类药物的制剂开发,也用于植物药现代化剂型的研发。一些临床上治疗效果较好的中药注射剂由于制剂的不稳定性,限制了其临床应用。冷冻干燥技术可增加其稳定性,并且可通过微孔滤膜除菌,而避免了高温高压灭菌,对热敏感或水中不稳定药物提供了一个良好的剂型。目前市场上的中药冻干粉针剂有注射用双黄连、注射用银黄、注射用丹参、注射用灯盏花素等。

一、中药粉针剂


目前,批准上市的中药注射剂品种还不是很多,主要由于中药注射剂大多是植物提取物,其有效部位、有效成分与无效部位或成分的分离纯化比化学药物要复杂得多,稍有松懈,在生产过程中带来的杂质或残留的有机溶剂,就可能引起严重不良反应,原料中附有的热原物质也是潜在的危险,所以这类药物在制备冻干粉针前除仔细纯化外,还有必要进行吸附处理、精密过滤和有效灭菌。另外,一些中药注射剂在加热灭菌后稳定性较差,不能长期保存,这也影响了中药注射剂的扩大生产和推广应用。制成冻干粉针有助于解决这部分中药注射剂的稳定性和长期保存的问题。如注射用双黄连粉针剂是一个成功的中药冻干粉针的案例,冷冻干燥后有效成分未被破坏,耐热性和稳定性好,可长期保存,其澄明度合格期限为其水针剂的10倍以上,有效期在3年以上。


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大多数药物冻干时需加人适当辅料,如甘露醇、葡聚糖、乳糖等糖类添加剂(5%~10%)。一般浓度为4%~25%,最佳浓度为10%~15%。此外,还应控制冷冻速率、冷冻温度、升华速率等冻干参数,以获得合格的冻干产品。在确定冻干工艺前应充分了解药物本身的性质及其在低压冷冻干燥中表现出的特点,测定出药物的共晶点、玻璃化转变温度等参数,通过反复的预试验最后获得最佳冻干工艺条件。

采用冷冻干燥法制备人参、附子等中药复方冻干粉针。按水针工艺制备药液,加入15%葡萄糖,过滤后分装、装盘,放入低冰箱预冷至-30°C,迅速转至冻干箱内,待制品温度达-25°C,开启直空泵。真空度达到667Pa时开始对搁板加热升温,在-20℃保持2h,-15℃保持1h,-10℃保持2h。待肉眼看不清冰晶存在时,将搁板温度至26℃,保持1.5h左右。冻干结束后充入氮气,出箱封口。在冻干过程中,真空度保持不变,冷凝器温度保持在-42℃。制成的粉针剂稳定性尤其澄明度明显优于水针剂。



二、中药冻干脂质体


近10年来,对脂质体的研究和应用越来越多,化药脂质体剂型有口服液、注射剂、软膏、洗剂、眼用制剂等。其特点为脂质体具有类细胞膜结构,进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨等组织中富集,从而提高药物的治疗指数,减少药物的剂量同时降低药物的毒性,如阿霉素脂质体在癌症的治疗中显示了明显的治疗优势。中药脂质体的研究和应用还在初级阶段。

先用薄膜分散法制得甘草酸单铵盐脂质体的半透明混悬液,冷至室温,按比例加入冻干保护剂,冻干。冻干的关键在于选取适当的冻干保护剂及投料比。通过正交试验考察了蔗糖、葡萄糖、甘油等常用冻干保护剂的效果,最终选定为蔗糖,糖脂比为4:1(W/W)。冻干前后脂质体的外观、含量均无明显变化。


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研究冷冻干燥后丹参酮脂质体的稳定性情况,其冷冻干燥的工艺为:先采用薄膜一超声法制备脂质体混悬液,微孔滤膜(0.45μm)过滤后分装于西林瓶中。样品于-80℃预冻过夜,然后在真室(3.33~4.67)kPa、温度-49°C-52°C条件下冷冻于燥36-48h,待样品干燥后密封。结果显示冷冻干燥后,脂质体基本被破坏而呈现长条状、杆状物。说明在冷冻过程形成的冰晶使脂质体聚集融合,在冷冻和解冻的过程中,膜内外冰晶形成速度不同引起渗透压差,造成脂质体裂解,所以在冷冻干燥过程中,应加人冷冻保护剂以减少破坏。

灯盏花素为植物提取的黄酮类成分,主药含灯盏花甲紊和灯盏花乙素两种成分,其中以灯盏花乙素为主。灯盏花素溶解度低,一般在中性或碱性条件下制备成注射剂使用,在此条件下稳定性差,贮藏易变质。将其制成脂质体可有效地解决难溶性问题,并提高药物的稳定性、靶向性和疗效。以10%的蔗糖为冻干保护剂制备了灯盘花素冻干脂质体,平均包封率为87.5%,平均粒径为378.3nm。

采用冻融法制备了丹参酮脂质体,结果表明:经冻融处理的丹参酮脂质体的包封率明显提高,稳定性也更好。一定范围内,脂质体的包封率和粒度随冻融次数的增加而略有增大,冻融后搅拌或超声均可使聚集的脂质体解聚。采用冷冻干燥脱水再水化法制成包裹有蓖麻毒蛋白的半乳糖神经酰胺脂质体。


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富睿捷原位冻干机Mercury系列包含0.1㎡、0.3㎡、0.6㎡、1㎡机型,不仅可以做冻干处理,还能真正实现整个冻干过程可控,使得样品冻干效率更高,能耗更低,冻干的品质更佳,样品结果均一性高,冻干工艺的重复性好。另外,还可以实现冻干工艺的摸索,优化,放大工艺,共晶点测试等。制冷系统采用自主研发混合制冷技术,可实现温度更低,稳定性更好。不锈钢冷阱的冷凝温度达-80°C左右,冻干仓真空度可达 0.2Pa。


原位冻干机优势:

▶内置直立式不锈钢冷阱盘管,能够更捕获样品冻干过程中升华的水汽,使得冻干仓里的水汽更少,避免水汽在冻干仓內形成內循环,让仓体內的水汽液化成液滴附着在样品,整个过程是放热反应,如若处理不当会造成有些样品融化、变质或坍塌等;

▶标配高精度皮拉尼真空计,保证真空度的准确性,能够更好的完成冻干实验,最终实现品质、效率,能耗的平衡;

▶智慧化冻干终点判定系统,可以预判冻干完成时间点。可避免通过采样检测,检测等方式判断冻干是否完成,让整个实验过程省时,省心,省力。

▶预冻温度可达-76℃,可充分保证样品冻结状态,做好样品的预冻处理,也保证了诸如一些低共晶点样品不会因为温度不够而融化或预冻不结实等问题。

▶隔板温度范围-55℃到55℃;更大的温度调控范围,为冻干曲线摸索和优化,工艺放大提供便利条件,提供更大范围的冻干过程的隔板温度调控,实现冻干效率,包括探寻最佳的冻干曲线等。

▶隔板的温差为±1℃,能够保证均一性,合格率更高。