销售咨询热线:
400-883-7370
技术文章
首页 > 技术中心 > 干货|有机溶剂对冻干的影响

干货|有机溶剂对冻干的影响

 更新时间:2024-02-28 点击量:281

在冻干工艺过程中,选择适当的有机溶剂或潜溶剂系统有利于提高冻干产品的质量和工艺优化。其优点主要有升华速率加快,缩短干燥时间,提高预冻药液的化学稳定性,通过提高药物的润湿性和在溶液中的溶解度来提高物质溶液的产量,改善复水重构性质,加强预冻物质液的无菌性。

一、有机溶剂对冻干冷冻过程的影响

有机溶剂的浓度和种类影响制品干燥前的冷冻性质,完1全冻结或不完1全冻结明显影响冰的晶癖、干燥速率、塌陷温度、干层的外观、干层的表面积、重构性质等。不同的溶剂也影响药物结晶度,如异丙醇可使头孢唑啉钠更容易形成高结晶度。


图片

有机溶剂的加人会改变物料的冻结特性,如结晶性状、玻璃化转变温度等,进而改变升华速率、冻干品外观及复水性等。不同的有机溶剂可能产生不同大小和形状的晶体,高熔点的溶剂如叔丁醇会引起溶剂在温度降低时,在冰层间结晶。叔丁醇可改变冰的晶癖,晶体大小随着系统中叔丁醇的量而改变。有专家研究了蔗糖水溶液中加入叔丁醇后玻璃化转变温度的变化情况,发现溶液降温时叔丁醇结晶不充分,引起玻璃化转变温度下降。另外,如果残留在蔗糖中的叔丁醇冻干后仍能保待无定形,在贮存过程中可能结晶,导致生物制品的不稳定。在升华干燥前进行退火处理,可使降温过程中没来得及析出的成分充分结晶。采用退火技术可去除亚稳态晶体。

通常,叔丁醇在3%~19%的浓度范围可形成针状结晶,这有利于制品的干燥,因为针状晶体升华后会形成一个更加疏松、抗性弱的骨架。其他溶剂如二甲基碳酸酯也有应用于产生低共熔固体(即冰、药物、辅料相混合的固体有机溶剂)。

但绝大多数的有机溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、二氯甲烷和甲基异丁基酮并不是以冻结状态存在于冻干层中,而是以残留液形式存在于冷冻骨架中。研究显示如果溶液中含有8%乙基醋酸盐、10%二甲基碳酸盐或10%的正丁醇会加快干燥,但如含有10%的乙醇、10%的正丙醇或10%的甲醇时,干燥会变慢,当乙醇增加到20%时,饼状物会塌陷,几乎不可能干燥。另外,一些亲水性溶剂如甲醇、乙醇在水中仍保留相当的一部分,仅在温度降低时才部分冻结。

由于有机溶剂的升华加热温度比冰低得多,所以有机溶剂存在的体系干燥样品时应避免辐射加热,防止稳定波动以及不均一干燥所带来的影响。为避免溶剂回流,还应缩短灌装和冷冻药液的时间间隔。

二、有机溶剂对升华速率的影响


提高溶剂通过局部已干层的传质速率可提高制品的升华速率,因此缩短了冻干周期的第一阶段干燥相。

总阻力总阻力包括已干层的总阻力、管形瓶/塞子的阻力及冻干仓内阻力。其中最主要的阻力是药品的阻力,占了总阻力的 90%。

适当的有机溶剂会改变冰的晶癖和晶体大小,促进大针状晶体的形成,由于升华过程中产生的已干层孔径增大而增大了已干层的渗透性,故可极大加快溶剂总流量的速率而提高升华速率。

有机溶剂可加快升华速率还因为它们的蒸汽压比水高,这更有助于促进升华的进行。这是因为后者取决于蒸汽压大小。经比较,采用叔丁醇作潜溶剂时,乳糖液(含5%叔丁醇溶液)、蔗糖溶液(10%的叔丁醇溶液)的冻干速率均明显变快,而且更易成功冻干,其中蔗糖的干燥时间可缩短为原来的一半,并提高了坍塌温度。在常规抗生素庆大霉素的冻干生产中,加入叔丁醇后,冻干司从原来的39h减少至28h,而产品质量保持不变。目前叔丁醇/水的共溶剂已用于种注射剂的生产。


图片

相比于一些有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮,正丁醇,或二氧杂环己烷等(这些溶剂不易冻结,在升华干燥时由于溶剂沸腾和结块坍塌而获得不合格产品),叔丁醇容易冷冻,在第一阶段干燥中可保持冷冻状态,并形成疏松多孔的结构,减少了水蒸气的流动阻力,这有利于水的蒸发。

此外,叔丁醇在5%(w/v)的蔗糖溶液中还起到物质转运加速剂的作用。研究表明当在初干燥相中含有5%(w/w)叔丁醇时,其干燥速率会加快,从而干燥时间会缩短为原来的1/10。干燥速率加快是由于针状晶体的形成,这极大的降低了干燥物块的阻力。使用5%叔丁醇而使干燥物块的表面积扩大了 13倍。

叔丁醇本身并不会影响崩解温度,但它加快升华速度可防止产品达到崩解温度。因为在叔丁醇的存在下,水分在干燥层的升华变快,降低了黏性而阻止了产品坍塌。

水和权丁醇的升华速率受到叔丁醇浓度的影响。一般当浓度低于20%(w/w),水升华加快,超过20%(w/w)时,叔丁醇升华加快,在等于20%(w/w)者均升华。

叔丁醇/水系统也应用于提高硫酸双生霉素溶液的冻干速率。但在这些系统中,需加人适当麦芽糖,才可生产出合格的硫酸双生霉素冻干制品。为缩短40%的干燥时间和生产合格孔隙率的冻干制品,需对活性成分、叔丁醇/水的比例、麦芽糖在制剂中的总量等进行优化。


三、有机溶剂对冻干产品的稳定性的影响

采用有机溶剂可提高冻干产品在低压冻干时的化学稳定性,这与溶剂的种类有关。其原因主要是有机溶剂的存在,可增大干燥物块的表面积(约5倍),这可增加药物分子间距离,故改善了药物的化学稳定性。

另外一个稳定性改善的例子是在头孢唑啉钠冻干中使用异丙醇。异丙醇的使用有助于在冷冻相时形成无定形头孢唑啉钠晶体,使加热升华时提高药物的稳定性同时缩短产品的冻干时间,减少了冻干制品的坍塌。其他短链醇如甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮也会改善头孢唑啉钠的冻干稳定性。

四、有机溶剂对重构性质的影响

冻干产品在加人合适的药用溶剂后是否容易重构取决于许多因素,如冻干产品的结构、坍塌的程度、在干燥时发生的温度升降、产品的表面积、亲水包衣的存在、干燥骨架的均一性等都会影响其重构性质。一般采用叔丁醇/水系统为溶剂制得的乳糖和蔗糖的无定形产品,可很快重构。

但应用有机溶剂应注意其可能会提取瓶中或包装材料中的物质,尤其是使用硅化处理的管形瓶或瓶塞。有机溶剂会溶解或提取包装材料中的硅油,提取的硅油会阻止制品的润湿,导致制品很难被重构,引起重构溶液的混浊,超出了特殊物质或澄清度的要求。这种现象同样发生在过滤、灌装过程中,因为使用了硅化橡胶管和无菌过滤器。